Senang-Senang Bersama Dopamin! Simak Penjelasan Ilmiah Terkait Dopamin

Dopamin (DA) atau 3-hydroxytyramine mulanya disintesis pada tahun 1910 sebab teramatinya efek fisiologis yang nyata sebagaimana basa fenolik lainnya seperti epinefrin. DA pertama kali ditemukan pada suatu organisme sebagai metabolit pembentuk pigmen pada tanaman Sarothamnus scoparius. Kemudian, ditemukan substrat aromatik asam amino dekarboksilase (AADC ‘akan ditemukan pada penjelasan biosintesis’) yang dapat diisolasi dari ganglia simpatis dan jaringan hewan lainnya. Awalnya DA hanya dianggap sebagai prekursor dari neurotransmitter katekolik epinefrin (E) dan norepinefrin (NE) atau dianggap sebagai perantara dalam degradasi tirosin.

Dopamin umumnya mengerahkan aksinya pada lintasan neuron melalui modulasi neurotransmisi yang relatif lambat yang dimediasi oleh glutamat dan GABA. Ada empat jalur dopaminergik utama yang telah diidentifikasi di otak mamalia.

Berikut merupakan empat jalur persinyalan dopamin:

1. Nigrostriatal, jalur dopaminergik bilateral di otak yang menghubungkan substantia nigra pars compacta (SNc) di otak tengah dengan striatum dorsal di otak depan. [Jalur berwarna oranye]
2.  Mesolimbik, jalur ini menghubungkan area tegmental ventral di otak tengah, ke ventral striatum dari basal ganglia di otak depan. Ventral striatum termasuk nukleus akumbens dan tuberkula penciuman. Pelepasan dopamin dari jalur mesolimbik ke dalam nukleus akumula mengatur arti-penting (mis. Motivasi dan keinginan untuk memberikan rangsangan yang bermanfaat), memfasilitasi penguatan dan pembelajaran fungsi motorik terkait hadiah (reward). Jalur ini mungkin juga memainkan peran dalam persepsi subjektif tentang kesenangan.
3. Mesokortikal, membentang dari daerah tegmental ventral ke korteks serebral. Ini membentuk koneksi yang luas dengan lobus frontal, dan dianggap penting untuk berbagai fungsi, seperti motivasi, emosi, dan fungsi eksekutif.
4. Tuberoinfundibular, mengacu pada populasi neuron dopamin yang diproyeksikan dari nukleus arkuata (infundibular) nukleus) di daerah umbi hipotalamus ke median eminens. Beberapa obat antipsikotik memblokir dopamin dalam jalur tuberoinfundibular, yang dapat menyebabkan peningkatan jumlah prolaktin dalam darah (hiperprolaktinemia). Pada dasarnya jalur ini berperan dalam laktasi.

Jalur diatas secara umum dibagi menjadi dua menurut jarak neurotransmitnya. Nigrostriatal, mesolimbic dan mesokortikal merupakan jalur panjang, sedangkan tuberoinfundibular merupakan persinyalan jarak pendek.

Seluruh reseptor dopamin terhubung protein-G. Secara umum, reseptor dopamine terbagi atas 2 kelas yaitu D1 dan D2. D1 terdiri atas reseptor D1 dan D5, sedangkan D2 terdiri atas D2, D3 dan D4. Terdapat beberapa perbedaan antara reseptor D1 dan D2, disajikan pada tabel berikut ini.

Keterangan	D1	D2
Efek stimulasi pada produksi AMP siklik (cAMP)	Meningkat	Menurun
Lokasi banyak ditemukan	Striatum, sistem limbik dan korteks serebral	Striatum dan substansi nigra
Efek dopamine	Agonis lemah	Agonis kuat
Efek dopamine agonis	Bermacam-macam tergantung agonis	Kuat

Biosintesis

Jalur sintesis dan penyimpanan dopamin melibatkan beberapa enzim dan co-faktor yang salah satunya dapat dimanipulasi secara genetik untuk menghasilkan peningkatan kadar dopamin. Enzim penghambat (pembatas) dalam produksi dopamin adalah tirosin hidroksilase (TH) yang mengubah tirosin asam amino menjadi l-dopa. L-dopa kemudian dimetabolisasikan menjadi dopamin oleh dekarboksilase asam amino aromatik (AADC). Terdapat beberapa teori dalam biosintesis dopamin. Secara umum seluruhnya merujuk pada precursor yaitu asam amino fenilalanin.

Mula-mula fenilalanin terhidrolasi menjadi tirosin dengan bantuan enzim fenilalanin hidroksilase (PH) dengan kofaktor berupa oksigen. Selanjutnya, tirosin dapat menempuh dua jalur (klasik dan alternatif) yaitu dengan enzim tirosin hidroksilase (TH) diubah menjadi 3,4-dihidroksifenilalanin (DOPA) dengan bantuan oksigen yang kemudian dengan enzim dopa dekarboksilase (DDC) menjadi dopamine, atau melalui jalur tiramin dari tirosin dengan bantuan enzim tirosin dekarboksilase (TDC) atau dekarboksilase asam amino aromatic (AADC) yang kemudian dengan bantuan sitokrom P450 2D (CYP2D) diubah menjadi dopamin. Adapun jalur alternatif secara lengkap dimulai dari fenetilamin yang diubah menjadi tiramin (tidak ditemukan referensi enzim) yang dimana molekul ini (fenetilamin) dapat disintesis dari tirosin dengan bantuan enzim AADC.

Fenilalanin adalah asam amino esensial yang dikonversi menjadi tirosin terutama di hati oleh fenilalanin hidroksilase (PH). Tirosin dalam cairan ekstraseluler otak dibawa ke neuron katekolamin. Kadar tirosin dan fenilalanin yang bersirkulasi secara relatif dapat memengaruhi metabolisme katekolamin sentral, karena asam amino ini bersaing untuk transportasi ke otak dan transportasi ke neuron. Fenilalanin adalah substrat yang relatif lemah untuk tirosin hidroksilase (TH), tetapi keberadaannya dalam konsentrasi tinggi menghambat hidroksilasi tirosin oleh tirosin hidroksilase (TH). Konversi tirosin menjadi dihidroksifenilalanin (L-DOPA) dikatalisis oleh tirosin hidroksilase (TH) dalam sitosol. Tirosin hidroksilase memiliki tingkat spesifisitas substrat yang relatif tinggi.

Dekarboksilase asam amino aromatic (AADC) mengkatalisis konversi L-DOPA di sitosol menjadi dopamin, meskipun semua asam L-amino aromatik yang terjadi secara alami adalah substrat untuk enzim tersebut. Enzim dengan cepat mendekarboksilasi L-DOPA sehingga kadar asam amino relatif rendah dan memasok enzim dengan substrat tambahan dapat menyebabkan peningkatan pembentukan produk yang merupakan dasar pengobatan L-DOPA untuk penyakit Parkinson.

Defisit Dopamin

Defisit dopamin dapat membawa beberapa dampak negatif bagi tubuh (sekalipun beberapa pengujian dilakukan dengan hewan uji). Parkinson merupakan penyakit saraf yang membuat penderitanya menjadi sulit bergerak disebabkan melemahnya koordinasi saraf sadar. penyakit ini terbagi menjadi beberapa stadium dimana stadium akhir (level 5) mampu membuat penderitanya kesulitan bahkan tidak mampu untuk berdiri sekalipun.

Dampak lainnya akibat kekurangan dopamin yaitu obesitas. Mengapa es krim rasanya begitu enak? Makanan tinggi lemak mengaktifkan sirkuit reward di otak yang melibatkan dopamin, neurotransmitter yang mengatur kesenangan. Konsumsi berlebihan makanan berlemak tinggi dianggap dapat meredam sensasi hadiah yang diinduksi dopamin ini, yang mengarah pada konsumsi berlebih makanan berlemak lebih tinggi.

Selain itu, pada pengujian dengan model hewan (mencit) terhadap defisit dopamin membawa efek disfungsi retina pada hewan diabetes. Hal ini terjadi secara teoritis dimana terdapat kesinambungan antara kondisi hiperglikemia dengan disrupsi dopamin. Hal ini teruji dengan meningkatnya respon sel-sel retina (sel bipolar, amakrin dan ganglia).

Sumber Rujukan:

10.1016/j.neubiorev.2010.02.001

ISBN 978-0-07-148127-4

10.1016/j.neuron.2015.02.018

10.1124/pr.110.002642

10.1186/1478-811X-11-34

10.1016/j.tics.2010.08.002

10.1007/s10571-018-0632-3

10.1155/2016/9730467

10.1016/B978-0-7234-3748-2.00021-9

10.1111/j.1471-4159.2011.07339.x

10.1167/iovs.17-22692

10.1126/science.1239275

10.1002/ana.410260409

https://www.sigmaaldrich.com/technical-documents/articles/biology/rbi-handbook/non-peptide-receptors-synthesis-and-metabolism/dopamine-norepinephrine-and-ephinephrine-synthesis.html

https://www.researchgate.net/publication/259104708_Multiple_regulatory_roles_of_dopamine_in_behavior_and_reproduction_of_social_insects#:~:text=Dopamine%2C%20one%20of%20the%20biogenic,neuromodulator%2C%20and%20as%20a%20neurohormone.&text=In%20eusocial%20Hymenoptera%2C%20dopamine%20accelerates,development%20and%20mating%20flight%20behavior.