Dopamin (DA) atau
3-hydroxytyramine mulanya disintesis pada tahun 1910 sebab teramatinya efek
fisiologis yang nyata sebagaimana basa fenolik lainnya seperti epinefrin. DA
pertama kali ditemukan pada suatu organisme sebagai metabolit pembentuk pigmen
pada tanaman Sarothamnus scoparius. Kemudian, ditemukan substrat
aromatik asam amino dekarboksilase (AADC ‘akan ditemukan pada penjelasan
biosintesis’) yang dapat diisolasi dari ganglia simpatis dan jaringan hewan
lainnya. Awalnya DA hanya dianggap sebagai prekursor dari neurotransmitter
katekolik epinefrin (E) dan norepinefrin (NE) atau dianggap sebagai perantara
dalam degradasi tirosin.
Dopamin umumnya mengerahkan
aksinya pada lintasan neuron melalui modulasi neurotransmisi yang relatif
lambat yang dimediasi oleh glutamat dan GABA. Ada empat jalur dopaminergik
utama yang telah diidentifikasi di otak mamalia.
Berikut merupakan empat jalur persinyalan dopamin:
- Nigrostriatal, jalur dopaminergik bilateral di otak yang menghubungkan substantia nigra pars compacta (SNc) di otak tengah dengan striatum dorsal di otak depan. [Jalur berwarna oranye]
- Mesolimbik, jalur ini
menghubungkan area tegmental ventral di otak tengah, ke ventral striatum dari
basal ganglia di otak depan. Ventral striatum termasuk nukleus akumbens dan
tuberkula penciuman. Pelepasan dopamin dari jalur mesolimbik ke dalam nukleus
akumula mengatur arti-penting (mis. Motivasi dan keinginan untuk memberikan
rangsangan yang bermanfaat), memfasilitasi penguatan dan pembelajaran fungsi
motorik terkait hadiah (reward). Jalur ini mungkin juga memainkan peran
dalam persepsi subjektif tentang kesenangan.
- Mesokortikal, membentang dari daerah tegmental ventral ke korteks serebral. Ini membentuk koneksi yang luas dengan lobus frontal, dan dianggap penting untuk berbagai fungsi, seperti motivasi, emosi, dan fungsi eksekutif.
- Tuberoinfundibular, mengacu pada populasi neuron dopamin yang diproyeksikan dari nukleus arkuata (infundibular) nukleus) di daerah umbi hipotalamus ke median eminens. Beberapa obat antipsikotik memblokir dopamin dalam jalur tuberoinfundibular, yang dapat menyebabkan peningkatan jumlah prolaktin dalam darah (hiperprolaktinemia). Pada dasarnya jalur ini berperan dalam laktasi.
Jalur diatas secara umum dibagi
menjadi dua menurut jarak neurotransmitnya. Nigrostriatal, mesolimbic dan
mesokortikal merupakan jalur panjang, sedangkan tuberoinfundibular merupakan
persinyalan jarak pendek.
Seluruh reseptor dopamin terhubung
protein-G. Secara umum,
reseptor dopamine terbagi atas 2 kelas yaitu D1 dan D2. D1 terdiri atas
reseptor D1 dan D5, sedangkan D2 terdiri atas D2, D3 dan D4. Terdapat beberapa
perbedaan antara reseptor D1 dan D2, disajikan pada tabel berikut ini.
Keterangan
|
D1
|
D2
|
Efek stimulasi pada produksi AMP siklik (cAMP)
|
Meningkat
|
Menurun
|
Lokasi banyak ditemukan
|
Striatum, sistem limbik dan korteks
serebral
|
Striatum dan substansi nigra
|
Efek dopamine
|
Agonis lemah
|
Agonis kuat
|
Efek dopamine agonis
|
Bermacam-macam tergantung agonis
|
Kuat
|
Biosintesis
Jalur sintesis dan penyimpanan
dopamin melibatkan beberapa enzim dan co-faktor yang salah satunya dapat
dimanipulasi secara genetik untuk menghasilkan peningkatan kadar dopamin. Enzim
penghambat (pembatas) dalam produksi dopamin adalah tirosin hidroksilase (TH)
yang mengubah tirosin asam amino menjadi l-dopa. L-dopa kemudian
dimetabolisasikan menjadi dopamin oleh dekarboksilase asam amino aromatik
(AADC). Terdapat beberapa teori dalam biosintesis dopamin. Secara umum
seluruhnya merujuk pada precursor yaitu asam amino fenilalanin.
Mula-mula fenilalanin
terhidrolasi menjadi tirosin dengan bantuan enzim fenilalanin hidroksilase (PH)
dengan kofaktor berupa oksigen. Selanjutnya, tirosin dapat menempuh dua jalur
(klasik dan alternatif) yaitu dengan enzim tirosin hidroksilase (TH) diubah
menjadi 3,4-dihidroksifenilalanin (DOPA) dengan bantuan oksigen yang kemudian
dengan enzim dopa dekarboksilase (DDC) menjadi dopamine, atau melalui jalur
tiramin dari tirosin dengan bantuan enzim tirosin dekarboksilase (TDC) atau dekarboksilase
asam amino aromatic (AADC) yang kemudian dengan bantuan sitokrom P450 2D
(CYP2D) diubah menjadi dopamin. Adapun jalur alternatif secara lengkap dimulai
dari fenetilamin yang diubah menjadi tiramin (tidak ditemukan referensi enzim) yang
dimana molekul ini (fenetilamin) dapat disintesis dari tirosin dengan bantuan
enzim AADC.
Fenilalanin adalah asam amino
esensial yang dikonversi menjadi tirosin terutama di hati oleh fenilalanin
hidroksilase (PH). Tirosin dalam cairan ekstraseluler otak dibawa ke neuron
katekolamin. Kadar tirosin dan fenilalanin yang bersirkulasi secara relatif
dapat memengaruhi metabolisme katekolamin sentral, karena asam amino ini
bersaing untuk transportasi ke otak dan transportasi ke neuron. Fenilalanin
adalah substrat yang relatif lemah untuk tirosin hidroksilase (TH), tetapi
keberadaannya dalam konsentrasi tinggi menghambat hidroksilasi tirosin oleh
tirosin hidroksilase (TH). Konversi tirosin menjadi dihidroksifenilalanin
(L-DOPA) dikatalisis oleh tirosin hidroksilase (TH) dalam sitosol. Tirosin
hidroksilase memiliki tingkat spesifisitas substrat yang relatif tinggi.
Dekarboksilase asam amino aromatic
(AADC) mengkatalisis konversi L-DOPA di sitosol menjadi dopamin, meskipun semua
asam L-amino aromatik yang terjadi secara alami adalah substrat untuk enzim
tersebut. Enzim dengan cepat mendekarboksilasi L-DOPA sehingga kadar asam amino
relatif rendah dan memasok enzim dengan substrat tambahan dapat menyebabkan
peningkatan pembentukan produk yang merupakan dasar pengobatan L-DOPA untuk
penyakit Parkinson.
Defisit Dopamin
Defisit dopamin dapat membawa beberapa dampak negatif bagi tubuh (sekalipun beberapa pengujian dilakukan dengan hewan uji). Parkinson merupakan penyakit saraf yang membuat penderitanya menjadi sulit bergerak disebabkan melemahnya koordinasi saraf sadar. penyakit ini terbagi menjadi beberapa stadium dimana stadium akhir (level 5) mampu membuat penderitanya kesulitan bahkan tidak mampu untuk berdiri sekalipun.
Dampak lainnya akibat kekurangan dopamin yaitu obesitas. Mengapa es krim rasanya begitu enak? Makanan tinggi lemak mengaktifkan sirkuit reward di otak yang melibatkan dopamin, neurotransmitter yang mengatur kesenangan. Konsumsi berlebihan makanan berlemak tinggi dianggap dapat meredam sensasi hadiah yang diinduksi dopamin ini, yang mengarah pada konsumsi berlebih makanan berlemak lebih tinggi.
Selain itu, pada pengujian dengan model hewan (mencit) terhadap defisit dopamin membawa efek disfungsi retina pada hewan diabetes. Hal ini terjadi secara teoritis dimana terdapat kesinambungan antara kondisi hiperglikemia dengan disrupsi dopamin. Hal ini teruji dengan meningkatnya respon sel-sel retina (sel bipolar, amakrin dan ganglia).
Sumber Rujukan:
10.1016/j.neubiorev.2010.02.001
ISBN 978-0-07-148127-4
10.1016/j.neuron.2015.02.018
10.1124/pr.110.002642
10.1186/1478-811X-11-34
10.1016/j.tics.2010.08.002
10.1007/s10571-018-0632-3
10.1155/2016/9730467
10.1016/B978-0-7234-3748-2.00021-9
10.1111/j.1471-4159.2011.07339.x
10.1167/iovs.17-22692
10.1126/science.1239275
10.1002/ana.410260409
https://www.sigmaaldrich.com/technical-documents/articles/biology/rbi-handbook/non-peptide-receptors-synthesis-and-metabolism/dopamine-norepinephrine-and-ephinephrine-synthesis.html
https://www.researchgate.net/publication/259104708_Multiple_regulatory_roles_of_dopamine_in_behavior_and_reproduction_of_social_insects#:~:text=Dopamine%2C%20one%20of%20the%20biogenic,neuromodulator%2C%20and%20as%20a%20neurohormone.&text=In%20eusocial%20Hymenoptera%2C%20dopamine%20accelerates,development%20and%20mating%20flight%20behavior.