ads here

Kolesterol: Kajian ilmiah biosintesis dan metabolisme

advertise here


Lipid merupakan molekul hidrofobik (tidak “suka” air) yang terdiri atas banyak bentuk struktural kimiawi. Terdapat banyak jenis lipid seperti kolesterol, lemak, lilin dan lain-lain. Secara umum, struktural lipid terdiri atas banyak rantai karbon sehingga terkadang lipid disebut juga derivate hidrokarbon. Lipid memiliki fungsi yang beragam dan penting didalam tubuh, karenanya disebut sebagai nutrisi makro (asupan yang dibutuhkan dalam jumlah banyak). Salah satu jenis lipid yang memegang peran sentral utamanya dalam struktur sel adalah kolesterol.

Kolesterol merupakan steroid utama dalam sel hewan. Molekul ini merupakan komponen penting dari membran sel menentukan fluiditas dan sifat biofisik dengan menurunkan permeabilitas dan meningkatkan kekompakan seluler. Molekul ini hampir planar dan kaku dan mengandung inti steroid dari empat cincin yang menyatu, tiga di antaranya memiliki enam karbon dan yang keempat memiliki lima. Molekulnya adalah amfifilik, memiliki tubuh hidrokarbon hidrofobik dan gugus hidroksil hidrofilik.


Molekul kolesterol secara umum
Beberapa peran sentral kolesterol dalam tubuh seperti: amat penting dalam perkembangan embrio; sumber molekul bioaktif seperti hormone steroid, vitamin D dan cairan empedu, yang dimana penting dalam regulasi intra dan inter seluler; penting dalam transduksi sinyal seluler; menjadi bagian dari struktur membran sel; konstituen penyusun selubung myelin pada akson; juga merupakan basis hormone penting seperti testosterone dan estradiol.

Biosintesis kolesterol dimulai dari asetil-CoA dengan melibatkan hingga 20 proses enzimatik. Proses biosintesis kolesterol utamanya terjadi pada organ hati dan usus yang terlibat sekitar 10-15%. Sintesis terjadi sitoplasma. Mekanisme biosintesis dapat dilihat pada gambar dibawah ini.


Jalur biosintesis kolesterol

Pertama-tama asetil-CoA hasil oksidasi mitokondria dibawa ke sitoplasma. Kofaktor NADPH terlibat didalam semua reaksi biosintesis. Kemudian dua asetil-CoA digabungkan menjadi asetoasetil-CoA (melepas satu CoA) dengan melibatkan thiolase II (ACAT). Asetil-CoA maupun asetoasetil-CoA kemudian diubah menjadi 3-HMG-CoA dengan melibatkan HMG-CoA sintase dengan melepaskan H2O dan CoA. Selanjutnya, HMG-CoA diubah menjadi mevalonate dengan melibatkan HMG-CoA reduktase dan NADPH serta melepaskan CoASH dan NADP+. Mevalonate lalu diubah menjadi serangkaian rantai hidrokarbon, yang pertama yaitu mevalonate-5-fosfat dengan enzim mevalonate kinase serta melibatkan fosforilasi (mengambil fosfat dari ATP menghasilkan ADP). Selanjutnya kembali proses fosforilasi menjadi mevalonate-5-pirofosfat dengan enzim fosfomevalonat kinase. Mevalonate-5-pirofosfat kemudian diubah menjadi isopentenil-5-pirofosfat dengan bantuan enzim mevalonate-5-pirofosfat dekarboksilase (MDD) melibatkan proses fosforilasi yang menghasilkan ADP, Pi dan CO. Isopentenil-5-pirofosfat kemudian diubah menjadi dimetilalil pirofosfat dengan bantuan enzim isopentenil pirofosfat delta isomerase. Mevalonate hingga dimetilalil pirofosfat merupakan senyawa 5 karbon (C5). Isopentenil-5-pirofosfat dan dimetilalil pirofosfat selanjutnya diubah menjadi geranil pirofosfat (C10) dengan bantuan famesil-PP sintase dengan melibatkan oksidasi fosfat melepas Pi. Tahap selanjutnya pembentukan farnesyl pirofosfat yang merupakan senyawa 15 karbon (C15) dari geranil pirofosfat dengan melibatkan enzim farnesyl-PP sintase dengan kembali menghasilkan Pi. Kemudian dibentuklah squalene dari gabungan farnesyl pirofosfat dengan bantuan squalene sintase (C30) melibatkan NADPH dan menghasilkan PPi. Selanjutnya, dibentuk 2,3-oksidosqualene dengan bantuan squalene monooksigenase melibatkan NADPH dan oksigen lalu menghasilkan produk sampingan berupa H2O dan NADP+. Selanjutnya lanosterol dibentuk dengan bantuan lanosterol sintase (OSC). Terakhir, pembentukan kolesterol dari lanosterol melibatkan banyak enzim dengan bantuan senyawa kompleks dengan total 13 NADPH dan 10 molekul oksigen.

Konversi lanosterol menjadi kolesterol adalah jalur yang sangat kompleks dan multistep, yang melibatkan beberapa enzim. Setelah squalene diubah menjadi lanosterol, molekul ini dapat mengikuti dua rute yang berbeda, yang keduanya berakhir dengan molekul kolesterol. Rute tersebut dinamakan jalur Bloch dan jalur Kandutsch-Russel.

Ungu: Jalur Bloch; Kuning: Jalur Kandutsch-Russell

Agar dapat diubah menjadi molekul kolesterol, lanosterol harus menjalani serangkaian reaksi enzimatik. Pertama, C14 mengalami proses demetilasi dua langkah, yang dikatalisis oleh enzim C14α-demethylase dan Δ14-reductase. Proses ini diikuti oleh dua demetilasi berikutnya di C4, dimediasi oleh C4-demethylase. Langkah selanjutnya adalah isomerisasi ikatan rangkap pada Δ8 hingga Δ7, sebuah reaksi yang dikatalisasi oleh Δ8-Δ7-isomerase. Selanjutnya, desaturasi terjadi antara C5 dan C6 (dikatalisis oleh Δ5-desaturase) diikuti oleh pengurangan dua ikatan rangkap, pertama di Δ7 dan yang kedua di Δ24. Enzim Δ24-reduktase dapat mengubah setiap perantara pada jalur Bloch menjadi padanan tak jenuh, meskipun ia memiliki banyak perbedaan bagi mereka dan konversi akan bergeser ke jalur Kandutsch − Russell. Namun, setelah rute ini dipilih, itu tidak dapat kembali ke yang sebelumnya. Hanya terdapat sedikit informasi struktural dan mekanistik tentang tahap akhir dari jalur biosintesis kolesterol ini. [Δx bermakna jumlah karbon molekul kompleks sterol yang tersusun atas beberapa cincin karbon]. Ringkasnya, jalur Bloch dan Kandutsch-Russell merupakan reaksi opsional yang searah. Perbedaan hanya terdapat pada gugus karbonnya saja yang pada dasarnya dapat berpindah dari jalur Bloch ke Kandutsch-Russell secara searah. Molekul utama yang dibutuhkan lanosterol untuk diubah menjadi molekul awal berdasarkan jalur Bloch yaitu 3 NADPH dan 3 O2. Sedangkan, jalur Kandutsch-Russell membutuhkan 1 NADPH. Total NADPH dan oksigen dibutuhkan tetap sama sebagaimana telah disebutkan diatas. Skematik reaksi searah Bloch dan Kandutsch-Russell dapat dilihat pada gambar dibawah ini.


Skematik jalur searah biosintesis lenosterol-kolesterol

Semua kolesterol yang ada dalam tubuh kita muncul dari dua sumber yang berbeda. Kolesterol dapat disintesis de novo di dalam sel kita atau diperoleh melalui konsumsi makanan tertentu. Meskipun banyak orang secara teratur memasukkan kolesterol ke dalam makanan mereka, beberapa orang tidak perlu nutrisi tambahan karena sel-sel orang tertentu mampu memproduksi cukup molekul ini untuk kebutuhan tubuh orang tersebut. Meskipun demikian, terlepas dari apakah ada asupan makanan kolesterol, kadarnya dipertahankan melalui regulasi sintesis dan penyerapannya yang berarti bahwa ketika sejumlah kecil kolesterol dicerna, penyerapan dan sintesis akan diregulasi. Demikian juga, jika asupan makanan tinggi maka laju ekskresi akan meningkat dan laju sintesisnya akan menurun.

Metabolisme kolesterol diatur dengan ketat pada tingkat seluler. Selain regulasi transkripsional metabolisme kolesterol, anggota RNA non-coding yang disebut microRNAs (miRNAs) baru-baru ini telah diidentifikasi sebagai regulator post-transkripsional gen metabolisme lipid yang potensil, termasuk homeostasis kolesterol. MicroRNAs memiliki pengaruh baru pada homeostasis kolesterol. MicroRNAs (miRNAs) merupakan keluarga besar molekul RNA noncoding kecil (22 nukleotida), beruntai tunggal dalam bentuk dewasa, yang merupakan regulator post-transkripsi penting dari ekspresi gen pada hewan metazoa, tanaman dan protozoa. Dalam genom, miRNAs dapat ditemukan baik dalam intron maupun exon. MiRNA biasanya mengontrol ekspresi gen target dengan pasangan basa yang tidak sempurna ke 3’ wilayah yang tidak diterjemahkan (3 'UnTranslatedRegion) dari messenger RNA (mRNA) sehingga mendorong represi mRNA target. Efek penghambatan ini dapat terjadi baik oleh destabilisasi transkripsi, penghambatan translasi, atau keduanya. Namun, penelitian terbaru menunjukkan bahwa miRNA mungkin juga menekan target mRNA dengan mengikat ke daerah lain termasuk 5 'UTR atau protein-kode ekson. Sebagian besar miRNA hewan ditranskripsi oleh RNA polimerase II sebagai transkrip primer yang panjang, menghasilkan loop batang yang mengandung miRNA primer (pri-miRNA). Pri-miRNA diproses di dalam nukleus oleh mikroprosesor kompleks, yang terdiri dari ribonuklease III (RNase III).

Salah satu jenis miRNAs yang meregulasi lipid pada manusia yaitu miR-122 yang merupakan jenis yang paling banyak diekspresikan pada hati manusia. Antagonisme miR-122 telah diuji pada mencit dan primate dimana gen ini mampu menurunkan kadar kolesterol plasma, utamanya LDL dan HDL. miR-122 secara aktif mampu menghambat sejumlah mRNA hati yang berperan dalam regulasi jalur biosintesis kolesterol dalam tubuh. Selain miR-122 terdapat jenis lain yang juga menghambat biogenesis HDL dan effluks kolesterol serta oksidasi asam lemak seperti miR-33 dan miR-370.

Secara struktural kolesterol dibagi menjadi dua jenis, yaitu substituen lipoprotein dan trigliserida. Kolesterol merupakan salah satu jenis lipid yang bersifat hidrofobik atau tidak larut dalam pelarut air. Dalam regulasi sistemik tubuh, kolesterol tidak dapat secara langsung ditranspor (dialirkan) ke bagian tubuh lainnya melalui darah (pelarut berbasis air). Agar dapat ditranspor, kolesterol (serta lipid lainnya) akan berikatan dengan protein tertentu yang disebut (gabungan molekul) dengan lipoprotein. Berdasarkan proporsi protein-lipid/kolesterolnya, kolesterol dibagi menjadi dua, yaitu HDL (High Density Lipoprotein) dan LDL (Low Density Lipoprotein). Terkadang, lipoprotein juga berikatan dengan trigliserida. Berdasarkan kehadiran struktur trigliserida, terdapat dua jenis kolesterol, yaitu kilomikron dan VLDL (Very Low Density Lipoprotein). Secara garis besarnya, kolesterol secara struktur molekuler dapat dibagi menjadi empat jenis, yaitu HDL, LDL, VLDL dan kilomikron.


Tipe-Tipe Kolesterol


High density lipoprotein atau HDL seperti yang umumnya dikenal adalah kolesterol baik yang membawa kolesterol dari sel dan jaringan ke hati dan dengan demikian mengurangi kolesterol dalam darah. HDL juga dikenal sebagai alpha-lipoprotein atau lipoprotein berat karena ukurannya yang kecil dan kepadatannya yang tinggi. Mereka bertambah besar dengan serapan kolesterol saat bersirkulasi melalui aliran darah. HDL memiliki dasar genetik juga dan dengan demikian perannya dalam pencegahan penyakit jantung juga dipandu oleh susunan genetik seseorang. Beberapa faktor lain termasuk ukuran partikel HDL dan protein lain dalam darah. Fakta penting lainnya adalah bahwa walaupun kadar HDL berkorelasi dengan kesehatan kardiovaskular yang baik tetapi secara khusus meningkatkan levelnya mungkin tidak mengarah pada kesehatan kardiovaskular yang lebih baik.
Skematik metabolisme HDL


Low density lipoproteins (LDL) atau kolesterol jahat, sebagaimana mereka dikenal secara luas adalah lipoprotein yang mengangkut kolesterol dari hati dan usus ke sel-sel dan jaringan tubuh melalui aliran darah. Mereka memainkan peran penting dalam transfer kolesterol dan metabolisme. Kepadatan partikel-partikel ini terletak pada kisaran 1,019-1,063 g / ml. Sebuah protein yang dikenal sebagai apolipoprotein B-100 yang mengandung 4536 residu asam amino terdapat di setiap partikel LDL. Diameter setiap partikel LDL adalah sekitar 22 nm dan inti hidrofobik terdiri dari molekul kolesterol linoleat dan esterifikasi. Salinan apolipoprotein B-100 dan fosfolipid hadir di permukaan monolayer.
Skematik metabolisme LDL

Very Low Density Lipoprotein atau VLDL adalah jenis lipoprotein dengan jumlah trigliserida tertinggi dan dikategorikan sebagai jenis kolesterol jahat karena akhirnya dikonversi menjadi LDL dan menyebabkan penumpukan kolesterol pada dinding arteri. VLDL berperan dalam transportasi trigliserida dari hati ke jaringan perifer untuk disimpan. Sebagian besar trigliserida plasma dibawa oleh VLDL dan karenanya kadar trigliserida dan trigliserida VLDL hampir sama. VLDL mengandung apolipoprotein B-100, apolipoprotein C1, apolipoprotein E, kolesterol, ester kolesterol dan trigliserida ketika dilepaskan dari hati dan kemudian mengambil apo C-II dan apoE dari HDL untuk menjadi VLDL yang matang. Kisaran normal kolesterol VLDL adalah 2-30 mg / dL dan kadar yang lebih tinggi dikaitkan dengan stroke dan penyakit jantung.
Skematik metabolisme VLDL

Kilomikron (CM) dibuat hanya dalam sel-sel usus. Dalam membentuk kilomikron, trigliserida, vitamin yang larut dalam lemak, dan kolesterol dilapisi dengan lapisan apolipoprotein (tipe apo A dan B), ester kolesterol, dan fosfolipid. Kilomikron dibuat dalam retikulum endoplasma dan kemudian diproses di kompleks Golgi di mana glikosilasi apoprotein terjadi. Apo B terlibat dalam pergerakan kilomikron dari retikulum endoplasma ke aparatus Golgi.
Skematik metabolisme kilomikron

Trigliserida adalah jenis lemak yang ada dalam tubuh. Molekul trigliserida pada dasarnya adalah ester yang membentuk molekul gliserol yang terikat dengan tiga asam lemak. Kelebihan kalori yang tidak digunakan oleh tubuh dikonversi menjadi trigliserida dan kemudian disimpan dalam sel-sel lemak. Jadi, trigliserida adalah bentuk kimiawi di mana makanan tetap berada di dalam tubuh. Kemudian pada tahap selanjutnya hormon melepaskan trigliserida ini untuk energi di antara waktu makan. Sesuai pedoman yang diberikan oleh American Hearts Association (AHA), kadar trigliserida harus dipertahankan pada level kurang dari 150 mg / dL. Peningkatan kadar ini dikaitkan dengan terjadinya penyakit jantung koroner.


Sumber Rujukan:
Buku 10.1016/B978-0-12-804274-8.00012-6
10.1016/j.tem.2010.08.008
10.1126/science.1178178
10.1126/scitranslmed.3000605
10.1194/jlr.M004812
10.1126/science.1189862
10.1016/s1388-1981(00)00123-2
10.1097/00041433-200104000-00008
10.1016/j.atherosclerosis.2008.08.040
10.1155/2020/3491764
10.1371/journal.pone.0058833
10.1021/acs.biochem.6b00342
ISSN: 0975-8585
https://www.heart.org/