Sabtu, 23 Mei 2020
Lipid merupakan molekul
hidrofobik (tidak “suka” air) yang terdiri atas banyak bentuk struktural kimiawi.
Terdapat banyak jenis lipid seperti kolesterol, lemak, lilin dan lain-lain. Secara
umum, struktural lipid terdiri atas banyak rantai karbon sehingga terkadang
lipid disebut juga derivate hidrokarbon. Lipid memiliki fungsi yang beragam dan
penting didalam tubuh, karenanya disebut sebagai nutrisi makro (asupan yang
dibutuhkan dalam jumlah banyak). Salah satu jenis lipid yang memegang peran
sentral utamanya dalam struktur sel adalah kolesterol.
Kolesterol merupakan steroid utama
dalam sel hewan. Molekul ini merupakan komponen penting dari membran sel
menentukan fluiditas dan sifat biofisik dengan menurunkan permeabilitas dan
meningkatkan kekompakan seluler. Molekul ini hampir planar dan kaku dan
mengandung inti steroid dari empat cincin yang menyatu, tiga di antaranya
memiliki enam karbon dan yang keempat memiliki lima. Molekulnya adalah
amfifilik, memiliki tubuh hidrokarbon hidrofobik dan gugus hidroksil hidrofilik.
 |
| Molekul kolesterol secara umum |
Beberapa peran sentral kolesterol
dalam tubuh seperti: amat penting dalam perkembangan embrio; sumber molekul
bioaktif seperti hormone steroid, vitamin D dan cairan empedu, yang dimana
penting dalam regulasi intra dan inter seluler; penting dalam transduksi sinyal
seluler; menjadi bagian dari struktur membran sel; konstituen penyusun selubung
myelin pada akson; juga merupakan basis hormone penting seperti testosterone dan
estradiol.
Biosintesis kolesterol dimulai dari asetil-CoA
dengan melibatkan hingga 20 proses enzimatik. Proses biosintesis kolesterol
utamanya terjadi pada organ hati dan usus yang terlibat sekitar 10-15%. Sintesis
terjadi sitoplasma. Mekanisme biosintesis dapat dilihat pada gambar dibawah
ini.
 |
| Jalur biosintesis kolesterol |
Pertama-tama asetil-CoA hasil
oksidasi mitokondria dibawa ke sitoplasma. Kofaktor NADPH terlibat didalam
semua reaksi biosintesis. Kemudian dua asetil-CoA digabungkan menjadi
asetoasetil-CoA (melepas satu CoA) dengan melibatkan thiolase II (ACAT).
Asetil-CoA maupun asetoasetil-CoA kemudian diubah menjadi 3-HMG-CoA dengan
melibatkan HMG-CoA sintase dengan melepaskan H2O dan CoA. Selanjutnya, HMG-CoA diubah
menjadi mevalonate dengan melibatkan HMG-CoA reduktase dan NADPH serta melepaskan
CoASH dan NADP+. Mevalonate lalu diubah menjadi serangkaian rantai hidrokarbon,
yang pertama yaitu mevalonate-5-fosfat dengan enzim mevalonate kinase serta
melibatkan fosforilasi (mengambil fosfat dari ATP menghasilkan ADP). Selanjutnya
kembali proses fosforilasi menjadi mevalonate-5-pirofosfat dengan enzim fosfomevalonat
kinase. Mevalonate-5-pirofosfat kemudian diubah menjadi isopentenil-5-pirofosfat
dengan bantuan enzim mevalonate-5-pirofosfat dekarboksilase (MDD) melibatkan
proses fosforilasi yang menghasilkan ADP, Pi dan CO. Isopentenil-5-pirofosfat
kemudian diubah menjadi dimetilalil pirofosfat dengan bantuan enzim isopentenil
pirofosfat delta isomerase. Mevalonate hingga dimetilalil pirofosfat merupakan senyawa
5 karbon (C5). Isopentenil-5-pirofosfat dan dimetilalil pirofosfat selanjutnya
diubah menjadi geranil pirofosfat (C10) dengan bantuan famesil-PP sintase
dengan melibatkan oksidasi fosfat melepas Pi. Tahap selanjutnya pembentukan farnesyl
pirofosfat yang merupakan senyawa 15 karbon (C15) dari geranil pirofosfat
dengan melibatkan enzim farnesyl-PP sintase dengan kembali menghasilkan Pi. Kemudian
dibentuklah squalene dari gabungan farnesyl pirofosfat dengan bantuan squalene
sintase (C30) melibatkan NADPH dan menghasilkan PPi. Selanjutnya, dibentuk 2,3-oksidosqualene
dengan bantuan squalene monooksigenase melibatkan NADPH dan oksigen lalu
menghasilkan produk sampingan berupa H2O dan NADP+. Selanjutnya lanosterol
dibentuk dengan bantuan lanosterol sintase (OSC). Terakhir, pembentukan
kolesterol dari lanosterol melibatkan banyak enzim dengan bantuan senyawa
kompleks dengan total 13 NADPH dan 10 molekul oksigen.
Konversi lanosterol menjadi
kolesterol adalah jalur yang sangat kompleks dan multistep, yang melibatkan
beberapa enzim. Setelah squalene diubah menjadi lanosterol, molekul ini dapat
mengikuti dua rute yang berbeda, yang keduanya berakhir dengan molekul
kolesterol. Rute tersebut dinamakan jalur Bloch dan jalur Kandutsch-Russel.
 |
| Ungu: Jalur Bloch; Kuning: Jalur Kandutsch-Russell |
Agar dapat diubah menjadi molekul
kolesterol, lanosterol harus menjalani serangkaian reaksi enzimatik. Pertama,
C14 mengalami proses demetilasi dua langkah, yang dikatalisis oleh enzim
C14α-demethylase dan Δ14-reductase. Proses ini diikuti oleh dua demetilasi
berikutnya di C4, dimediasi oleh C4-demethylase. Langkah selanjutnya adalah
isomerisasi ikatan rangkap pada Δ8 hingga Δ7, sebuah reaksi yang dikatalisasi
oleh Δ8-Δ7-isomerase. Selanjutnya, desaturasi terjadi antara C5 dan C6
(dikatalisis oleh Δ5-desaturase) diikuti oleh pengurangan dua ikatan rangkap,
pertama di Δ7 dan yang kedua di Δ24. Enzim Δ24-reduktase dapat mengubah setiap
perantara pada jalur Bloch menjadi padanan tak jenuh, meskipun ia memiliki
banyak perbedaan bagi mereka dan konversi akan bergeser ke jalur Kandutsch −
Russell. Namun, setelah rute ini dipilih, itu tidak dapat kembali ke yang
sebelumnya. Hanya terdapat sedikit informasi struktural dan mekanistik tentang
tahap akhir dari jalur biosintesis kolesterol ini. [Δx bermakna jumlah karbon
molekul kompleks sterol yang tersusun atas beberapa cincin karbon]. Ringkasnya,
jalur Bloch dan Kandutsch-Russell merupakan reaksi opsional yang searah. Perbedaan
hanya terdapat pada gugus karbonnya saja yang pada dasarnya dapat berpindah
dari jalur Bloch ke Kandutsch-Russell secara searah. Molekul utama yang
dibutuhkan lanosterol untuk diubah menjadi molekul awal berdasarkan jalur Bloch
yaitu 3 NADPH dan 3 O2. Sedangkan, jalur Kandutsch-Russell membutuhkan 1 NADPH.
Total NADPH dan oksigen dibutuhkan tetap sama sebagaimana telah disebutkan
diatas. Skematik reaksi searah Bloch dan Kandutsch-Russell dapat dilihat pada
gambar dibawah ini.
 |
| Skematik jalur searah biosintesis lenosterol-kolesterol |
Semua kolesterol yang ada dalam
tubuh kita muncul dari dua sumber yang berbeda. Kolesterol dapat disintesis de
novo di dalam sel kita atau diperoleh melalui konsumsi makanan tertentu.
Meskipun banyak orang secara teratur memasukkan kolesterol ke dalam makanan
mereka, beberapa orang tidak perlu nutrisi tambahan karena sel-sel orang
tertentu mampu memproduksi cukup molekul ini untuk kebutuhan tubuh orang
tersebut. Meskipun demikian, terlepas dari apakah ada asupan makanan
kolesterol, kadarnya dipertahankan melalui regulasi sintesis dan penyerapannya
yang berarti bahwa ketika sejumlah kecil kolesterol dicerna, penyerapan dan
sintesis akan diregulasi. Demikian juga, jika asupan makanan tinggi maka laju ekskresi akan meningkat dan laju sintesisnya akan menurun.
Metabolisme kolesterol diatur
dengan ketat pada tingkat seluler. Selain regulasi transkripsional metabolisme
kolesterol, anggota RNA non-coding yang disebut microRNAs (miRNAs) baru-baru
ini telah diidentifikasi sebagai regulator post-transkripsional gen metabolisme
lipid yang potensil, termasuk homeostasis kolesterol. MicroRNAs memiliki
pengaruh baru pada homeostasis kolesterol. MicroRNAs (miRNAs) merupakan
keluarga besar molekul RNA noncoding kecil (22 nukleotida), beruntai tunggal
dalam bentuk dewasa, yang merupakan regulator post-transkripsi penting dari
ekspresi gen pada hewan metazoa, tanaman dan protozoa. Dalam genom, miRNAs dapat
ditemukan baik dalam intron maupun exon. MiRNA biasanya mengontrol ekspresi gen
target dengan pasangan basa yang tidak sempurna ke 3’ wilayah yang tidak diterjemahkan
(3 'UnTranslatedRegion) dari messenger RNA (mRNA) sehingga mendorong represi
mRNA target. Efek penghambatan ini dapat terjadi baik oleh destabilisasi
transkripsi, penghambatan translasi, atau keduanya. Namun, penelitian terbaru
menunjukkan bahwa miRNA mungkin juga menekan target mRNA dengan mengikat ke
daerah lain termasuk 5 'UTR atau protein-kode ekson. Sebagian besar miRNA hewan
ditranskripsi oleh RNA polimerase II sebagai transkrip primer yang panjang,
menghasilkan loop batang yang mengandung miRNA primer (pri-miRNA). Pri-miRNA
diproses di dalam nukleus oleh mikroprosesor kompleks, yang terdiri dari
ribonuklease III (RNase III).
Salah satu jenis miRNAs yang
meregulasi lipid pada manusia yaitu miR-122 yang merupakan jenis yang paling
banyak diekspresikan pada hati manusia. Antagonisme miR-122 telah diuji pada
mencit dan primate dimana gen ini mampu menurunkan kadar kolesterol plasma,
utamanya LDL dan HDL. miR-122 secara aktif mampu menghambat sejumlah mRNA hati
yang berperan dalam regulasi jalur biosintesis kolesterol dalam tubuh. Selain miR-122
terdapat jenis lain yang juga menghambat biogenesis HDL dan effluks kolesterol serta
oksidasi asam lemak seperti miR-33 dan miR-370.
Secara struktural kolesterol
dibagi menjadi dua jenis, yaitu substituen lipoprotein dan trigliserida. Kolesterol
merupakan salah satu jenis lipid yang bersifat hidrofobik atau tidak larut
dalam pelarut air. Dalam regulasi sistemik tubuh, kolesterol tidak dapat secara
langsung ditranspor (dialirkan) ke bagian tubuh lainnya melalui darah (pelarut berbasis
air). Agar dapat ditranspor, kolesterol (serta lipid lainnya) akan berikatan
dengan protein tertentu yang disebut (gabungan molekul) dengan lipoprotein. Berdasarkan
proporsi protein-lipid/kolesterolnya, kolesterol dibagi menjadi dua, yaitu HDL
(High Density Lipoprotein) dan LDL (Low Density Lipoprotein). Terkadang,
lipoprotein juga berikatan dengan trigliserida. Berdasarkan kehadiran struktur
trigliserida, terdapat dua jenis kolesterol, yaitu kilomikron dan VLDL (Very
Low Density Lipoprotein). Secara garis besarnya, kolesterol secara struktur
molekuler dapat dibagi menjadi empat jenis, yaitu HDL, LDL, VLDL dan
kilomikron.
Tipe-Tipe Kolesterol
High density lipoprotein
atau HDL seperti yang umumnya dikenal adalah kolesterol baik yang membawa
kolesterol dari sel dan jaringan ke hati dan dengan demikian mengurangi
kolesterol dalam darah. HDL juga dikenal sebagai alpha-lipoprotein atau
lipoprotein berat karena ukurannya yang kecil dan kepadatannya yang tinggi.
Mereka bertambah besar dengan serapan kolesterol saat bersirkulasi melalui
aliran darah. HDL memiliki dasar genetik juga dan dengan demikian perannya
dalam pencegahan penyakit jantung juga dipandu oleh susunan genetik seseorang.
Beberapa faktor lain termasuk ukuran partikel HDL dan protein lain dalam darah.
Fakta penting lainnya adalah bahwa walaupun kadar HDL berkorelasi dengan
kesehatan kardiovaskular yang baik tetapi secara khusus meningkatkan levelnya
mungkin tidak mengarah pada kesehatan kardiovaskular yang lebih baik.
 |
| Skematik metabolisme HDL |
Low density lipoproteins (LDL) atau kolesterol jahat, sebagaimana mereka dikenal secara luas adalah lipoprotein yang mengangkut kolesterol dari hati dan usus ke sel-sel dan jaringan tubuh melalui aliran darah. Mereka memainkan peran penting dalam transfer kolesterol dan metabolisme. Kepadatan partikel-partikel ini terletak pada kisaran 1,019-1,063 g / ml. Sebuah protein yang dikenal sebagai apolipoprotein B-100 yang mengandung 4536 residu asam amino terdapat di setiap partikel LDL. Diameter setiap partikel LDL adalah sekitar 22 nm dan inti hidrofobik terdiri dari molekul kolesterol linoleat dan esterifikasi. Salinan apolipoprotein B-100 dan fosfolipid hadir di permukaan monolayer.
 |
| Skematik metabolisme LDL |
Very Low Density Lipoprotein
atau VLDL adalah jenis lipoprotein dengan jumlah trigliserida tertinggi dan
dikategorikan sebagai jenis kolesterol jahat karena akhirnya dikonversi menjadi
LDL dan menyebabkan penumpukan kolesterol pada dinding arteri. VLDL berperan
dalam transportasi trigliserida dari hati ke jaringan perifer untuk disimpan.
Sebagian besar trigliserida plasma dibawa oleh VLDL dan karenanya kadar
trigliserida dan trigliserida VLDL hampir sama. VLDL mengandung apolipoprotein
B-100, apolipoprotein C1, apolipoprotein E, kolesterol, ester kolesterol dan
trigliserida ketika dilepaskan dari hati dan kemudian mengambil apo C-II dan
apoE dari HDL untuk menjadi VLDL yang matang. Kisaran normal kolesterol VLDL
adalah 2-30 mg / dL dan kadar yang lebih tinggi dikaitkan dengan stroke dan
penyakit jantung.
 |
| Skematik metabolisme VLDL |
Kilomikron (CM) dibuat hanya
dalam sel-sel usus. Dalam membentuk kilomikron, trigliserida, vitamin yang
larut dalam lemak, dan kolesterol dilapisi dengan lapisan apolipoprotein (tipe
apo A dan B), ester kolesterol, dan fosfolipid. Kilomikron dibuat dalam
retikulum endoplasma dan kemudian diproses di kompleks Golgi di mana
glikosilasi apoprotein terjadi. Apo B terlibat dalam pergerakan kilomikron dari
retikulum endoplasma ke aparatus Golgi.
 |
| Skematik metabolisme kilomikron |
Trigliserida adalah jenis lemak
yang ada dalam tubuh. Molekul trigliserida pada dasarnya adalah ester yang
membentuk molekul gliserol yang terikat dengan tiga asam lemak. Kelebihan
kalori yang tidak digunakan oleh tubuh dikonversi menjadi trigliserida dan
kemudian disimpan dalam sel-sel lemak. Jadi, trigliserida adalah bentuk kimiawi
di mana makanan tetap berada di dalam tubuh. Kemudian pada tahap selanjutnya
hormon melepaskan trigliserida ini untuk energi di antara waktu makan. Sesuai
pedoman yang diberikan oleh American Hearts Association (AHA), kadar
trigliserida harus dipertahankan pada level kurang dari 150 mg / dL.
Peningkatan kadar ini dikaitkan dengan terjadinya penyakit jantung koroner.
Baca juga sob: Mengenal apa itu STEM dalam pendidikan abad ke-21
Sumber Rujukan:
Buku 10.1016/B978-0-12-804274-8.00012-6
10.1016/j.tem.2010.08.008
10.1126/science.1178178
10.1126/scitranslmed.3000605
10.1194/jlr.M004812
10.1126/science.1189862
10.1016/s1388-1981(00)00123-2
10.1097/00041433-200104000-00008
10.1016/j.atherosclerosis.2008.08.040
10.1155/2020/3491764
10.1371/journal.pone.0058833
10.1021/acs.biochem.6b00342
ISSN: 0975-8585
https://www.heart.org/